BASES DE TOXICOLOGIA


LAS SUSTANCIAS TOXICAS Y ALGUNOS DE SUS EFECTOS.

La disciplina que estudia las lesiones que son causadas a las celulas o a los tejidos por sustancias quimicas y físicas, se denomina TOXICOLOGIA. Todas las sustancias representan algun grado de toxicidad de allí que se clasifiquen o describan según los siguientes aspectos:

Ø Estado físico de la sustancia : Un metal como el plomo (Pb) es inofensivo en forma sólida, moderadamente tóxico en forma de polvo y muy tóxico como vapor. Diferentes estados fisicos de algunas sustancias se detallan en la lista siguiente.

Particulados como los Polvos pesados : Carbonato de Calcio, Celulosa

Polvos fibrogénicos: Silice, Polvo de carbón
Fibras: Asbestos, Lana mineral

Humos de Metales Polimeros
Gases: Butano, Cloro, Bromuro de Metilo, Oxido de etileno;

Vapores: Hexano, Tricoloro etileno, benceno
Liquidos: Mercurio elemental

Solidos : Plásticos

Ø Estructura Quimica de la sustancia:
La estructura química de la sustancia puede determinar su toxicidad, pudiendo ser toxico un isómero por el solo cambio de la posicion de un radical. Ejemplo las aminas aromáticas son cancerígenas cuando se sustituyen en cualquier posicion a excepcion de la posición “para” . Por otra parte la estabilidad de una sustancia y la presencia de impurezas , contaminantes o aditivos tambien afectan la toxicidad.

Ø Medio en que está la sustancia:
El medio en que una sustancia se encuentra, determina en parte a la poblacion expuesta y por tanto en alguna medida el riesgo. por ejemplo los oxidos nitrosos en el aire (subproducto de la combustion de los motores a explosion) .

Ø Target de la sustancia:
Los agentes toxicos se pueden describir tambien en termino de sus efectos en organos blancos o target, ejemplo las hepatotoxinas, nefrotoxinas y aquellas que afectan al tejido oseo y al sistema nervioso central o neurotoxinas.

Ø Mecanismo de acción de la sustancia:
Las sustancias tambien se clasifican por su mecanismo de acción, como ejemplo los asfixiantes que generan hipoxia o anoxia en los tejidos , los asfixiantes simples como los gases inertes, que desplazan al oxigeno o lo diluyen sin causar efectos toxicos.

En contraste están los asfixiantes químicos, como el cianuro y el monoxido de carbono que actúan interfiriendo de modo activo la transferencia o utilizacion del oxigeno: el cianuro al inhibir la citocromo oxidasa necesaria para la respiracion celular yel monoxido de carbono al saturar la hemoglobina del globulo rojo, transformándola en carboxihemoglobina disminuyendo el transporte de oxigeno por la sangre e inhibiendo la liberacion de oxigeno en los tejidos.

Ø Efectos clínicos de la sustancia :
o Inicio de los efectos: Los efectos tóxicos pueden ser inmediatos, como ocurre con irritantes que causan daño directo a los tejidos en el punto de contacto inicial y a menudo ocasionan inflamación (Inhalación de formalina); o retardados como ocurre con los carcinógenos (exposición a Benceno o a radiaciones ionizantes)

o Reversibilidad de los efectos: La reversibilidad del efecto depende de la capacidad de los tejidos y sus celulas dañadas de regenerarse.
Por ejemplo las celulas del tejido nervioso, neuronas, poseen poca capacidad de regenerarse, a diferencia de la capacidad de regeneracion del higado y las celulas musculares .

2.- RESPUESTAS CLINICAS A TOXICOS.-

La respuesta clínica de las personas (signos y sintomas) a la exposicion a un tóxico y por lo tanto la relación dosis respuesta, puede verse alterada por factores generales o específicos

Ø Duracion, Frecuencia y vía de exposicion al tóxico:
o La cuantía de la lesión o daño, su gravedad, se relaciona generalmente con la duración de la exposición y su repetición en el tiempo. La vía de exposición además determina tambien la toxicidad.
Ø Factores ambientales
o La toxicidad se modifica con la presion atmosférica, temperatura y humedad. Por ejemplo , una concentracion de monoxido de carbono que ejerce poco efecto a nivel del mar , puede causar altreración a una altitud superior. Por otra parte las sustancias quimicas se absorven de manera mas rápida a traves de la piel lesionada o humeda con sudor y con un flujo sanguineo elevado en respuesta al calor y a la humedad.
Ø Factores personales
· La suceptibilidad frente a un agente toxico está dada por una serie de antecedentes tales como raciales, genéticos, edad y desarrollo, sexo, peso corporal, nutricion, estilo de vida, estado hormonal y presencia de enfermedades o estrés.

· Todos estos factores se interelacionan unos a otros. Como ejemplos se pueden citar: factores genéticos que determinan tipos de respuestas, nutricion inadecuada que puede afectar el estado inmunitario, el factor edad en las mujeres respecto a la suceptibilidad en el producto de la gestacion y el envejecimiento de la fuerza de trabajo, preocupacion creciente.


TOXICOCINETICA Y TOXICODINAMIA

Se presenta a continuación un resumen de lo mas relevante respecto de la fisiología y estudio del desplazamiento de las sustancias toxicas en el organismo, ya que el detalle se desarrolla en el curso de Toxiciología.

Como se ha definido, la Toxicocinética estudia los desplazamientos, es decir, la absorción, distribución,metabolismo y excreción de las sustancias tóxicas y las relaciones que se generan respecto de las dosis de ingreso y las concentraciones de las sustancias encontradas en las muestras biologicas ( serológicas).

La toxicodinamia estudia la relación entre las dosis ingresadas al organismo y la respuesta medida, la que habitualmente se relacikona con la concentración de la sustancia toxica un su sitio de acción.

Otro término es la Bíodisponibilidad, es decir, la extensión con que la sustancia toxica alcanza su acción, si no se encuentra en forma disponible, como muchas sustancias tóxicas ingeridas que causan vómito o diarrea y que rapidamente se desalojan y no están disponibles, o se inactivan antes que lleguen a sus sitio de acción.
Ejemplo: la ingestión de cianuro por la boca; este es absorvido y pasa al higado donde una enzima ,la Rodanasa, puede metabolizar cierta porcion del cianuro.en cambio si es inhalado en forma de HCN gaseoso ( Acido cianhidrico) es absorvido y por la circulacion pulmonar es trasladado hacia el cerebro, ocasionando daño irreversible por competencia, generando hipoxia.

La absorcion, distribución, metabolismo y excreción se relacionan con el paso de sustancias toxicas a traves de las membranas celulares (permeabilidad de las membranas) el que depende del tamaño molecular y de la conformación de la sustancia toxica, la solubilidad en el sitio de absorción, el grado de ionización y la liposolubilidad.-

La distribución de algunas sustancias tóxicas, tambien se ve alterada por barreras celulares unicas, como las constituídas por la barrera hematoencefálica, hematotesticular y la placenta, que pueden excluir sustancias toxicas.

Otras sustancias toxicas liposolubles se almacenan en la grasa corporal de manera que una persona obesa con un 30% a 40% de contenido graso, puede formar una reserva estable de sustancias toxicas que libera lentamente .-

Otro tejido capaz de almacenar toxicos es el hueso, reserva profunda e importante de muchos metales pesados, especialmente del plomo y tambien de metales radiactivos, por lo que sus efectos pueden persistir mucho despues que han dejado de circular y del alejamiento de la exposición.

Las variables de las que depende la velocidad de la absorción son la concentración y la solubilidad del toxico.

Las sustancias en solución acuosa se absorven mas rapidamente que aquellas en suspensión oleosa; la absorción aumenta en sitios de flujo sanguineo elevado con grandes superficies de absorción, como son la piel, el pulmon, el tubo digestivo, grandes como los tamaños de un campo de tenis y de futbol, respectivamente.

La absorcion digestiva generalmente es proporcional a la superficie del intestino y a la irrigación y depende del estado fisico del toxico. De esta forma la mayor parte de las toxinas se absorven en el intestino delgado.

La absorcion pulmonar es la que mas se da en el campo laboral, por ser la via de exposicion mas frecuente. Las sustancias toxicas gaseosas o volátiles se inhalan y absorven a traves del epitelio pulmonar y de la mucosa del aparato respiratorio.

El ingreso a la circulacion es rápido debido al gran tamaño de la superficie pulmonar y a la velocidad del flujo sanguineo, no obstante las vibrisas nasales, el reflejo tusigeno (tos) y la barrera mucociliar ayudan para evitar que las particulas de polvo y humo lleguen al parenquima pulmonar.

La hidrosolubilidad de los gases es tambien otra condicion que altera la absorcion de toxicos de esa variedad; gases muy solubles como el amoníaco o los vapores del acido sulfúrico, se absorven a nivel de via aerea superior ocasionando irritación notoria, lo que sirve de advertencia, generando reflejo tusigeno y limitando la lesion pulmonar.

Al contrario los gases nocivos de baja hidrosolubilidad como el oxido nitroso y el fosgeno, que no poseen propiedades para advertencia temprana llegan a los puimones y generfan lesiones retardadas.

La absorcion por la piel (percutanea) se logra con la piel sana o enferma , y es por lo general proporcional a la superficie de contacto y a la liposolubilidad del toxico. La epidermis actúa como barfrera de lipidos y el estrato corneo proporciona una barrera protectora contra agentes nocivos, sin embargo la dermis es permeable a muchos agentes nocivos.

La absorcion per cutanea aumentara si los agentes toxicos aumentan el flujo sanguineo cutáneo, tambien se eleva con el uso de cubiertas cutaneas oclusivas, como las ropas impermeables, los guantes industriales y la aplicación de sustancias que disuelvan la grasa de la piel, como los solventes.

La piel hidratada es mas permeable que la piel seca; la piel gruesa de palmas de manols y pies es mas resistente a la absorción que la de la cara, cuello y escroto. Las lesiones a la piel aumentan la absorcion de grandes cantidades de sustancias toxicas.

El ojo es un organo que permite tambien facil absorción. Si los toxicos ingresan por la membrana conjuntiva, evitan la eliminación hepática, pudiendo generar toxicidad sitémica grave. Ocurre cuando se pulverizan o rocían plaguicidas organo fosforados en los ojos.

Distribución: El medio usado por las sustancias toxicas para transportarse a las diferentes partes del organismo es el flujo sanguineo. Tambien actúa la linfa y en aquellos compuestos insolubles son transportados a traves de los tejidos por celulas especializadas de la serie blanca como los macrófagos.

De esta forma se distribuyen dentro de los líquidos denominados intserticial o extracelular y aquellos ubicados dentro de la celula , es decir intracelular o celular, dependiendo de las variables fisiologicas y fisico-quimicas de la toxina. La fase inicial de la distribución de la toxina está en función del gasto cardíaco, es decir, el volumen de sangre que el corazon expele cada minuto y el flujo de sangre regional.

Metabolismo: Las sustancias tóxicas liposolubles se bíotransforman para producir productos mas polares, es decir, mas hidrosolubles y asi poder ser excretadas por la via urinaria, a nivel del higado, biotransformación que tambien puede ocurrir en el plasma sanguineo, pulmones u otros tejidos.

Esta bíotrasformación puede causar disminución , destoxificación o inactivación, o aumento, activación, de la toxicidad de un compuesto.

La bíotransformación se efectúa en higado por hidrólisis, oxidación, reducción o conjugación.

La bíodisponibilidad de muchas sustancias tóxicas está regulada por sistemas enzimaticos claves regulados por hormonas que participan en algunas diferencias dependientes del sexo y por estados patológicos, como hepatitis, cirrosis o insuficiencia cardíaca.

Caso ejemplo es aquel que representan los recien nacidos donde la actividad de muchos sistemas metabolizadores hepaticos está reducida, especialmente en prematuros, lo que significa que son mucho mas suceptibles a las sustancias toxicas que se metabolizan en el tejido hepático.


Excreción:

Vías y mecanismos de excreción : las sustancias toxicas se excretan sin cambios o como metabolitos.
Los organos excretores, excepto los pulmones, eliminan compuestos polares , es decir hidrosolubles, siendo mas eficientes que en la eliminación de los liposolubles.

El riñon actúa como el principal organo eliminador de la mayoría de los compuestos mas polares (hidrosolubles) y tambien de sus metabolitos.

Muchas sustancias toxicas metabolizadas en el higado se excretan por la bilis y despues se eliminan en las deposiciones o heces fecales o bien se reabsorven en la sangre para ser excretados posteriormente por la orina.
Tambien se pueden excretar por sudor, saliva y leche materna , mientras es mucho mas lenta por el cabello y la piel.

Tiempo de vida y vida media:

El tiempo medio es aquel que tarda la concentracion plasmática de una toxina para alcanzar el 50% de concentracion.

Vida media se aplica para aquellas sustancias que se eliminan según una funcion lineal, es decir independiente de la concentración, y es el tiempo que se tarda en eliminar el 50% de la sustancia.

4.- VALORACION DEL RIESGO TOXICOLOGICO :

La valoracion del riesgo toxicológico es la caracterización de losposibles efectos adversos a la salud por la exposición humnana a sustancias peligrosas. Sus fases son las siguientes:

Paso 1, Identificacion del riesgo .
incluye la descripcion de la población expuesta a una sustancia ( poblacion en riesgo)
Determinación de los efectos adversos a la salud que pudieran deberse a dicha sustancia (ejemplo cancer y defectos al nacer).
Paso 2, Valoracion de la relacion dosis- respuesta.
Recopilación de pruebas epidemiológicas y experimentales de la relación dosis respuesta referidos a los efectos de la sustancia. Reconocimiento de limites de tolerancia ambiental y biologica.
Paso 3, Valoración de la exposición.
Valoración de las concentraciones de exposiciones pasadas, presentes y futuras de la población en riesgo y de la dosis recibida en realidad.
Paso 4, Caracterizacion del riesgo.
Valoración de la frecuencia de efectos adversos para la salud en la población predicha en el paso 2 y como se aplicó en el paso 3.

Tratamiento de los efectos toxicos: El tratamiento de la mayoría de los casos de toxicidad, consiste en proporcionar tratamiento sintomatico y retirar al afectado de la exposición.

En caso de intoxicaciones con peligro para la vida, se indican la conservación de la funcion cardiopulmonar y del equilibrio hidrosalino.